Warszawskie getto było największym spośród założonych przez Niemców, a pierwsze koncepcje jego utworzenia Niemcy podjęli już na początku listopada 1939 r. Jesienią zaczęły pojawiać się przypadki tyfusu – wtedy rozeszła się pogłoska, że źródłem tej choroby jest część miasta najliczniej zamieszkana przez Żydów. Na przełomie zimy i wiosny zaczęły być widoczne tablice informujące o strefie zagrożenia tyfusem, a w marcu 1940 r. Adam Czerniaków, prezes warszawskiego Judenratu, otrzymał rozkaz zbudowania muru wokół „obszaru dotkniętego epidemią”, jak Niemcy określali tę część miasta.

Na mocy zarządzeń gubernatora dystryktu warszawskiego Ludwiga Fischera z października 1940 r. nastąpił podział miasta – na teren getta musiało przenieść się 138 tys. Żydów, a z kolei 113 tys. Polaków musiało ten teren opuścić. Zamknięcie granic getta nastąpiło w nocy z 15 na 16 listopada 1940 r. – od tego momentu getto stało się dzielnicą zamkniętą. Przez kolejne miesiące granice getta kilkukrotnie zmieniano, najczęściej zmniejszając jego obszar, a po zakończeniu tzw. Wielkiej Akcji latem 1942 r. teren getta znacznie okrojono.

22 lipca 1942 r. rozpoczęła się tzw. Wielka Akcja, będąca częścią operacji „Reinhardt”, która, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami Głównego Urzędu Bezpieczeństwa Rzeszy, zakładała fizyczną likwidację Żydów. W ciągu dwóch miesięcy akcji ok. 300 tys. Żydów wywieziono do obozu zagłady w Treblince i tam zgładzono. Stanowiło to 75 proc. ludności getta, a na miejscu zamordowano ok. 10 tys. Na obszarze zmniejszonego getta pozostało jedynie 60 tys. osób, które były zatrudnione w przedsiębiorstwach produkujących na potrzeby III Rzeszy lub mieszkających w getcie nielegalnie.

Początkowo Żydzi nie zdawali sobie sprawy z rzeczywistego celu akcji z lata 1942 r. Propaganda niemiecka mówiła bowiem, że wywożeni z getta Żydzi są przesiedlani na tereny rolnicze na wschodzie, aby tam pracowali na rzecz Rzeszy. Bardzo szybko wyszło jednak na jaw, m.in. dzięki relacjom żydowskich uciekinierów z obozu w Treblince, że celem Niemców była całkowita eksterminacja Żydów.

Jesienią 1942 r. na terenie getta mieszkańcy zaczęli budować tunele, bunkry i schrony. Większość z nich nie miała już złudzeń co do niemieckich planów i zdawała sobie sprawę, że ludność wywożona z getta jest mordowana.

Świadomość, że naziści dążą do całkowitej eksterminacji Żydów, wpłynęła na charakter żydowskiego ruchu oporu. „Decyzja o podjęciu walki zapadła właśnie w 1942 r. Żydzi postanowili, że trzeba się przeciwstawić temu, co robią Niemcy” – powiedziała PAP dr Hanna Węgrzynek, historyk, zastępca dyrektora ds. naukowych i wystawienniczych Muzeum Getta Warszawskiego.

28 lipca 1942 r. w warszawskim getcie utworzono Żydowską Organizację Bojową, którą 15 października 1942 r. rozszerzono o członków kolejnych ugrupowań politycznych. Założycielami ŻOB byli m.in. Icchak Cukierman, Cywia Lubetkin, Marek Edelman, Josef Kapłan i Mordechaj Tanenbaum. Komendantem ŻOB został Mordechaj Anielewicz. Organizacja liczyła ok. 500 członków, nawiązała kontakt z Komendą Główną AK i planowała stawianie oporu Niemcom w czasie kolejnych akcji wysiedleńczych. W getcie działał także Żydowski Związek Wojskowy, którego członkowie wywodzili się z Betaru, przedwojennego prawicowego ruchu syjonistycznego. O działalności ŻZW wiadomo jednak niewiele. Większość bojowców tej formacji poległa w powstaniu w getcie lub wkrótce po nim. Chociaż podejmowane przed wybuchem powstania próby połączenia ŻOB i ŻZW nie powiodły się, to podczas walk w kwietniu 1943 r. obie organizacje współpracowały.

Podstawowym problemem żydowskich bojowników był brak broni. Niewielkie dostawy od polskiego podziemia nie wystarczały, starano się więc różnymi sposobami zdobywać broń po tzw. aryjskiej stronie i dostarczać ją na teren getta. W podziemnych wytwórniach produkowano butelki zapalające, żarówki wypełnione kwasem siarkowym i granaty. „Nie był to ruch świetnie zorganizowany z rozbudowanymi strukturami. Musimy też mieć świadomość tego, że to Niemcy wyznaczyli datę rozpoczęcia zrywu. Żydzi przygotowywali się bowiem do walki w momencie, kiedy Niemcy wkroczą, aby rozpocząć kolejny etap akcji likwidacyjnej getta. Dokładnej daty jednak nie znano – dowiedziano się o niej 18 kwietnia wieczorem dzięki informacjom polskiego podziemia, choć widoczny był już ruch oddziałów niemieckich, które sukcesywnie zaczynały otaczać getto” – wskazała dr Hanna Węgrzynek. „Trudno jest zatem mówić o planie walk, jaki – przynajmniej w jakimś stopniu – był w sierpniu 1944 r.” – dodała.

Niemcy po raz pierwszy przystąpili do ponownej akcji likwidacji getta w styczniu 1943 r. 18 stycznia oddziały niemieckie mające deportować 8 tys. Żydów do obozu zagłady w Treblince napotkały zbrojny opór członków ŻOB, a po trzech dniach walk Niemcy zrezygnowali z dalszego prowadzenia akcji likwidacyjnej.

Jak zauważyła dr Węgrzynek, „Żydzi zdawali sobie sprawę z tego, jaki los czeka ich rodziny i ich samych”. „Uważali, że podjęcie walki przynosi skutek, tak jak to się stało w styczniu. Musimy pamiętać także o tym, że oni nie mieli już nic do stracenia. W getcie zostali głównie ludzie, którzy przede wszystkim mieli być wydajną siłą roboczą. Byli to zatem młodzi ludzie, skorzy do ryzyka. Oni tę walkę chcieli podjąć. Chcieli pomścić członków swoich rodzin i znajomych, którzy zginęli kilka miesięcy wcześniej” - wyjaśniła badaczka.

Walki rozpoczęły się rankiem 19 kwietnia 1943 r., kiedy 850 członków Waffen-SS uzbrojonych w karabiny maszynowe, miotacze płomieni, działka, wozy pancerne i czołgi wkroczyło na teren getta bramą od strony Nalewek. Zostali oni zaatakowani przez żydowskich powstańców, którzy w pierwszym starciu odnieśli sukces. Po południu tego samego dnia liczniejsze i lepiej uzbrojone oddziały niemieckie, dowodzone przez wysokiego oficera SS Jürgena Stroopa, ponownie wkroczyły na teren getta.

W walkach wzięło udział ok. tysiąca słabo uzbrojonych powstańców. Niemcy przeciwstawili im ponad 2 tys. członków Wehrmachtu, SS oraz pomocniczych oddziałów ukraińskich i łotewskich. Przeciwko powstańcom użyte zostały pojazdy opancerzone oraz artyleria.

Najcięższe walki toczyły się w rejonie ul. Zamenhoffa i Nalewek oraz na pl. Muranowskim. Niemcy systematycznie posuwali się w głąb getta, a paląc i niszcząc dom po domu, zmuszali ludność cywilną do opuszczania bunkrów i schronów.

Podejmowane w ograniczonym zakresie przez polskie podziemie (nieliczne oddziały Kedywu, Gwardii Ludowej i Socjalistycznej Organizacji Bojowej) próby pomocy osamotnionym bojownikom żydowskim zakończyły się niepowodzeniem. 23 kwietnia ŻOB skierowała do Polaków apel, kolportowany po aryjskiej stronie, w którym pisano m.in.: „Polacy, Obywatele, Żołnierze Wolności. […] Wśród dymu pożarów i kurzu krwi mordowanego getta Warszawy – my więźniowie getta, ślemy wam bratnie serdeczne pozdrowienia. Wiemy, że w serdecznym bólu i łzach współczucia, że z podziwem i trwogą o wynik tej walki przyglądacie się wojnie, jaką od wielu dni toczymy z okrutnym okupantem. Lecz wiedzcie, że każdy próg getta, jak dotychczas, tak i nadal będzie twierdzą, że możemy wszyscy zginąć w tej walce, lecz nie poddamy się, że dyszymy, jak i wy, żądzą odwetu i kary za wszystkie zbrodnie wspólnego wroga. Toczy się walka o naszą i waszą Wolność”.

Powstanie - pomimo apeli rządu polskiego w Londynie - nie wywołało żadnych reakcji aliantów. W proteście przeciwko obojętności świata wobec tragedii narodu żydowskiego 12 maja 1943 r. członek Rady Narodowej RP w Londynie Szmul Zygielbojm popełnił samobójstwo.

8 maja Niemcy odkryli i otoczyli ogromny schron przy ul. Miłej 18, w którym znajdowało się kilkuset ludzi, w tym sztab ŻOB i ponad 100 żydowskich bojowników. Na wezwanie Niemców cywile wyszli, natomiast większość powstańców razem z dowódcą Mordechajem Anielewiczem popełniła samobójstwo.

Walki pojedynczych grup powstańczych trwały jednak dalej, w maju i czerwcu. Dla Niemców symbolicznym aktem „zakończenia misji ostatecznego rozprawienia się z Żydami Warszawy” było wysadzenie w powietrze 16 maja Wielkiej Synagogi przy ul. Tłomackie.

Według raportów Stroopa od 20 kwietnia do 16 maja 1943 r. w wykrytych i zlikwidowanych bunkrach znajdowało się ponad 56 tys. Żydów. Ok. 7 tys. zginęło na miejscu w trakcie walk, a 6 tys. na skutek pożarów czy zaczadzenia. „Podczas walk z getta cały czas wyjeżdżały transporty do Treblinki. Większość Żydów warszawskich – ok. 36 tys. osób, jak podaje raport Stroopa – przesiedlono jednak na Lubelszczyznę do obozów pracy w Poniatowej i Trawnikach. Wywieziono także maszyny” – powiedziała dr Węgrzynek.

Spośród żołnierzy ŻOB powstanie w getcie przeżyło kilkudziesięciu. Większość z nich jednak nie doczekała końca wojny – zginęli, walcząc w oddziałach partyzanckich, w Powstaniu Warszawskim lub zostali wydani Niemcom. Wojnę przeżyli nieliczni, w tym dwaj członkowie dowództwa ŻOB – Icchak Cukierman i Marek Edelman.

Straty niemieckie, według raportów Stroopa, miały natomiast wynosić kilkanaście zabitych i kilkudziesięciu rannych, jednak źródła żydowskie i polskie podają, że były one kilkukrotnie wyższe.

Po zrywie Niemcy zrównali teren getta z ziemią. W raporcie do Heinricha Himmlera Jürgen Stroop napisał: „Żydowska dzielnica mieszkaniowa w Warszawie już nie istnieje!”.

Wspomniani wcześniej przez dr Węgrzynek Żydzi, którzy zostali w czasie powstania wywiezieni do obozów w Poniatowej i Trawnikach, pracowali tam do listopada 1943 r. Wówczas w kończącej operację „Reinhardt” akcji „Dożynki” wszyscy zostali zamordowani w ciągu kilku dni. „Tak naprawdę dzieje getta warszawskiego nie zakończyły się w Warszawie w maju, ale na Lubelszczyźnie w listopadzie 1943 r.” – podsumowywała dr Hanna Węgrzynek.